Паклитаксел-ЛЭНС, 6 мг/мл, концентрат для приготовления раствора для инфузий, 43.4 мл, 1 шт.

во флаконах по 5, 17, 43,4 мл; в коробке 1 флакон.

Прозрачная бесцветная или слегка желтоватая вязкая жидкость.

Оказывает антимитотическое действие.

Стимулирует «сборку» микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизирует их структуру и тормозит динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки.

Вызывает дозозависимое подавление костномозгового кроветворения. По экспериментальным данным, обладает мутагенными и эмбриотоксическими свойствами, вызывает снижение репродуктивной функции.

При в/в введении в течение 3 ч в дозе 135 мг/м² C_max составляет 2170 нг/мл, площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) — 7952 нг/ч/мл; при введении той же дозы в течение 24 ч — 195 нг/мл, и 6300 нг/ч/мл соответственно. C_max и AUC дозозависимы: при 3-часовой инфузии увеличение дозы до 175 мг/м² приводит к повышению этих параметров на 68 и 89% соответственно, при 24-часовом введении — на 87 и 26% соответственно. Связь с белками плазмы — 88–98%. Объем распределения — 198–688 л/м². Время полураспределения из крови в ткани — 30 мин. Легко проникает и адсорбируется тканями, накапливается преимущественно в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах.

Метаболизируется в печени путем гидроксилирования с участием изоферментов цитохрома Р450 CYP2D8 (с образованием метаболита — 6-альфа-гидроксипаклитаксел) и CYP3А4 (с образованием метаболитов: 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа, 3-пара-дигидроксипаклитаксел). Выводится преимущественно с желчью — 90%. При повторных инфузиях не кумулирует. T_1/2 и общий клиренс вариабельны и зависят от дозы и длительности в/в введения: 13,1–52,7 ч и 12,2–23,8 л/ч/м² соответственно. После в/в инфузии (1–24 ч) общее выведение почками составляет 1,3–12,6% от дозы (15–275 мг/м²), что указывает на наличие интенсивного внепочечного клиренса.

рак яичников — терапия первой линии у больных с распространенной формой заболевания или остаточной опухолью (более 1 см) после лапаротомии (в комбинации с цисплатином) и терапия второй линии при метастазах после стандартной терапии, не давшей положительного результата);

рак молочной железы при наличии пораженных лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии (адъювантное лечение); после рецидива заболевания, в течение 6 мес после начала адъювантной терапии — терапия первой линии; метастатический рак молочной железы после неэффективной стандартной терапии — терапия второй линии;

немелкоклеточный рак легких — терапия первой линии у больных, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии (в комбинации с цисплатином);

саркома Капоши у больных СПИДом — терапия второй линии, после неэффективной терапии липосомальными антрациклинами.

Противоопухолевый препарат, получаемый полусинтетически из Taxus Baccata.

ИНСТРУКЦИЯ по применению

ОДОБРЕНО ФК МЗ РФ, 25.05.2000, пр. № 7.

Состав. В 1 мл раствора содержит:

активное вещество: паклитаксел 6 мг;

вспомогательные вещества: полиоксил-35-касторовое масло, спирт этиловый безводный.

Описание. Паклитаксел-ЛЭНС представляет собой прозрачный бесцветный или слегка желтоватый вязкий раствор. Перед в/в введением препарат разбавляется подходящим раствором для парентерального применения.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Действующим веществом препарата Паклитаксел- ЛЭНС является паклитаксел — химиотерапевтический препарат, стимулирующий сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирующий микротрубочки за счет подавления деполимеризации, что нарушает нормальный процесс динамической реорганизации сети микротрубочек, который важен для клеточных функций на этапе митоза и интерфазы клеточного цикла. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных скоплений или «связок» микротрубочек на протяжении клеточного цикла и вызывает образование множественных звезд микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика. Концентрация паклитаксела в плазме крови после в/в введения уменьшается в соответствии с двухфазной кинетикой.

Фармакокинетика паклитаксела определялась после инфузии препарата в дозах 135 и 175  мг/м² на протяжении 3 и 24 ч. T_1/2 паклитаксела составляет 3 –52,7 ч. При продолжительности инфузии в течении 3 ч фармакокинетика паклитаксела с повышением дозы приобрела нелинейный характер. При увеличении дозы препарата Паклитаксел-ЛЭНС на 30% (от 135 до 175 мг/м ²) значения C_max и параметра AUC увеличивались на 75 и 81% соответственно.

При множественных курсах лечения не было получено указаний на кумуляцию паклитаксела.

Исследования in vitro показывают, что 89–98% препарата находится в связанном состоянии. Присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками.

Метаболизм паклитаксела у человека не исследован до конца. От 1,3 до 12,6% введенной дозы препарата выделяется с мочой в неизмененном виде. Основными продуктами метаболизма являются гидроксилированные метаболиты. Возможно, что основным механизмом метаболизма паклитаксела является метаболизм в печени и выделение через желчь. Влияние нарушения функции почек или печени на метаболизм паклитаксела в организме после трехчасовой инфузии формально не исследовалось. Фармакокинетические параметры, полученные у одного больного, свидетельствуют о том, что диализ не оказывает влияния на скорость выведения препарата из организма.

Показания.

Немелкоклеточный рак легкого. Паклитаксел-ЛЭНС показан для лечения немелкоклеточного рака легкого у больных, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или радиационной терапии с возможностью излечения.

Карцинома яичников. Паклитаксел-ЛЭНС показан для лечения распространенной формы карциномы яичников в качестве монопрепарата или в комбинации с другими препаратами:

— при первичном лечении рака яичников Паклитаксел-ЛЭНС показан для больных с распространенным заболеванием или с остаточной опухолью (более 1 см) после проведения исходной лапаротомии в комбинации с цисплатином;

— при вторичном лечении рака яичников Паклитаксел-ЛЭНС должен применяться в случае метастазирующей карциномы яичников после стандартной терапии, не давшей положительного результата.

Карцинома молочной железы. Паклитаксел-ЛЭНС должен использоваться для лечения метастазирующей формы карциномы молочной железы после стандартной терапии, не давшей положительного результата.

Способ применения и дозы.

Первичное лечение карциномы яичников. Рекомендованная доза препарата Паклитаксел-ЛЭНС составляет 135 мг/м² путем 24-часовой в/в инфузии с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м², интервал между курсами лечения должен составлять 3 нед.

Вторичное лечение карциномы яичников и карциномы молочной железы. Рекомендованная доза препарата Паклитаксел-ЛЭНС составляет 175 мг/м², причем препарат вводится в течение 3 ч, а интервал между курсами должен составлять 3 нед. Последующие дозы препарата Паклитаксел- ЛЭНС определяются в зависимости от индивидуальной переносимости препарата больным.

Первичное лечение немелкоклеточного рака легкого. Рекомендованная доза препарата Паклитаксел-ЛЭНС составляет 175 мг/м², причем препарат вводится в течение 3 ч, а интервал между курсами должен составлять 3 нед.

Введение препарата Паклитаксел-ЛЭНС не следует повторять до тех пор, пока содержание нейтрофилов не составит по крайней мере 1500/мм³, а содержание тромбоцитов по крайней мере 100000/мм ³. Больным с выраженной нейтропенией (содержание нейтрофилов <500/мм³ в течение 7 дней или более длительного времени) или с тяжелой формой периферической нейропатии в ходе последующих курсов дозу следует снизить на 20%.

Всем больным до введения препарата Паклитаксел-ЛЭНС должна проводиться премедикация с использованием кортикостероидов, антигистаминных препаратов и антагонистов H 2- гистаминовых рецепторов, например: дексаметазон в дозе 20 мг перорально приблизительно за 12 и 6  ч до введения препарата Паклитаксел-ЛЭНС; дифенгидрамин в дозе 50 мг в/в за 30–60 мин до введения препарата Паклитаксел-ЛЭНС и циметидин в дозе 300 мг или ранитидин в дозе 50 мг в/в за 30 –60 мин до введения препарата Паклитаксел-ЛЭНС.

Паклитаксел-ЛЭНС следует вводить через систему со встроенным мембранным фильтром с размером пор не более 0,22 микрон (см. «Подготовка к в/в введению»).

Меры предосторожности при применении. При работе с препаратом Паклитаксел-ЛЭНС, как и при работе с другими противоопухолевыми препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением растворов для вливания должен заниматься обученный персонал в специально предназначенной для этого зоне с соблюдением асептических условий. Необходимо пользоваться защитными перчатками. Следует принимать меры предосторожности во избежание контакта с кожей и слизистыми оболочками. При попадании на слизистые тщательно промыть водой, при попадании на кожу промыть водой с мылом.

Полиоксиэтилированное касторовое масло, присутствующее в препарате Паклитаксел-ЛЭНС, может вызывать экстракцию ДЭГП (ди-(2-гексил)фталата) из пластифицированных ПВХ контейнеров, причем степень вымывания ДЭГП увеличивается при увеличении концентрации раствора и со временем. Поэтому при приготовлении, хранении и введении препарата Паклитаксел-ЛЭНС следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.

Подготовка к в/в введению. Перед введением Паклитаксел-ЛЭНС разбавляют до концентрации 0,3–1,2 мг/мл 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций, 5% раствором глюкозы для инъекций, 5% раствором глюкозы в 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций или 5% раствором глюкозы в растворе Рингера для инъекций. Приготовленные растворы стабильны в течение не более 27 ч (включая время подготовки и вливания) при температуре приблизительно 25 °C в условиях комнатного освещения.

Разбавленные растворы не следует помещать в холодильник.

Приготовленные растворы могут опалесцировать, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется. Паклитаксел-ЛЭНС следует вводить через систему со встроенным мембранным фильтром (размер пор не более 0,22 микрон). В ходе моделированного введения раствора через трубку для в/в вливания со встроенным фильтром заметной потери активности не наблюдалось.

Противопоказания. Паклитаксел-ЛЭНС противопоказан больным, у которых в истории болезни отмечались тяжелые реакции гиперчувствительности на паклитаксел или любой другой компонент лекарственного препарата, особенно полиоксиэтилированное касторовое масло.Паклитаксел-ЛЭНС противопоказан при беременности и грудном вскармливании. Паклитаксел-ЛЭНС не следует применять у больных с исходным содержанием нейтрофилов менее 1500/мм³.

Меры предосторожности и предупреждения. Паклитаксел-ЛЭНС следует применять под руководством врача, имеющего опыт использования противоопухолевых химиотерапевтических препаратов; в связи с возможностью серьезных реакций гиперчувствительности соответствующие меры предосторожности должны быть приняты заранее.

Если Паклитаксел-ЛЭНС используется в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить Паклитаксел-ЛЭНС, а затем цисплатин.

Серьезные реакции гиперчувствительности, характеризующиеся одышкой, гипотензией, (требующей принятия терапевтических мер), ангионевротическим отеком и генерализованной крапивницей, наблюдались менее чем у 1% больных, получавших Паклитаксел-ЛЭНС после адекватной премедикации. Вероятно, эти симптомы представляют собой гистаминопосредованные реакции. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности вливание препарата Паклитаксел-ЛЭНС следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем вводить препарат повторно не следует.

Подавление функции костного мозга (главным образом нейтропения) является токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. В ходе лечения препаратом необходимо через короткие промежутки времени определять содержание форменных элементов крови. Больным не следует вновь назначать препарат до восстановления содержания нейтрофилов до уровня по крайней мере ≥1500/мм³, а тромбоцитов до уровня ≥100000/мм³.

Тяжелые нарушения сердечной проводимости отмечались редко. При появлении тяжелых нарушений проводимости в ходе лечения препаратом Паклитаксел-ЛЭНС необходимо назначить соответствующее лечение, а при последующем введении препарата проводить непрерывный мониторинг функции сердца. Остальным больным рекомендуется проводить наблюдение за жизненно важными функциями организма во время первого часа вливания препарата Паклитаксел-ЛЭНС.

Хотя периферическая нейропатия возникает часто, тяжелые симптомы отмечаются в редких случаях. В случаях тяжелой периферической нейропатии при последующих курсах лечения дозу препарата Паклитаксел-ЛЭНС рекомендуется снизить на 20%. Нет сведений о повышении токсичности при 3- часовой инфузии препарата Паклитаксел-ЛЭНС больным с нетяжелыми нарушениями функции печени. Также нет данных о токсичности у больных с исходным тяжелым холестазом. При увеличении продолжительности инфузии препарата Паклитаксел-ЛЭНС у больных со среднетяжелыми и тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться более тяжелая миелосупрессия, чем у больных с незначительным повышением показателей печеночных тестов.

Не рекомендуется назначать Паклитаксел-ЛЭНС больным с тяжелыми нарушениями функции печени.

Поскольку Паклитаксел-ЛЭНС содержит безводный спирт, необходимо помнить о возможном воздействии на ЦНС и других эффектах.

Беременность и грудное вскармливание. В исследованиях на животных было показано, что Паклитаксел-ЛЭНС обладает как эмбриотоксическим, так и фетотоксическим эффектом, а также влияет на репродуктивную функцию.

Данные о безопасности применения препарата Паклитаксел-ЛЭНС у беременных женщин отсутствуют. Паклитаксел-ЛЭНС противопоказан при беременности. При применении препарата во время беременности или при наступлении беременности больную следует предупредить в отношении потенциального риска для плода.

Неизвестно, проникает ли Паклитаксел-ЛЭНС в грудное молоко, поэтому грудное вскармливание ребенка следует прекратить.

Побочные эффекты. В целом частота и степень тяжести побочных эффектов сходны у всех больных, получающих Паклитаксел-ЛЭНС для лечения рака яичников, молочной железы и легкого. Паклитаксел- ЛЭНС, вводимый в рекомендованной дозе и по рекомендованной схеме, хорошо переносится, причем ни один из наблюдавшихся токсических эффектов не был четко связан с возрастом больного.

Перечисленные ниже данные по безопасности наблюдались при использовании Паклитаксела-ЛЭНС в дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии. При использовании комбинации препарата Паклитаксел-ЛЭНС с препаратами платины не было отмечено каких-либо существенных в клиническом отношении изменений профиля безопасности препарата, по сравнению с его использованием в виде монопрепарата.

Наиболее частым серьезным побочным эффектом препарата Паклитаксел- ЛЭНС является подавление функции костного мозга. Нейтропения (<500 клеток/мм³), тромбоцитопения (<50000 клеток/мм³), анемия (гемоглобин менее 8 г/дл).

Имеется сообщение об одном случае острого миелоидного лейкоза и одном случае миелодиспластического синдрома.

Миелосупрессия развивается менее часто и имеет менее выраженный характер при инфузиях продолжительностью 3 ч по сравнению с 24-часовыми инфузиями. Схема Паклитаксел- ЛЭНС/цисплатин, рекомендованная для первичного лечения рака яичников, вызывает более тяжелую миелосупрессию, чем при монотерапии препаратом Паклитаксел-ЛЭНС по рекомендованной схеме (175 мг/м², вливания продолжительностью 3 ч), однако какого-либо ухудшения клинических показателей при этом не наблюдается.

Реакции гиперчувствительности: артериальная гипотензия, требующая терапевтического вмешательства, ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, требующее применения бронходилататоров, или генерализованная крапивница. Незначительные реакции гиперчувствительности, проявляющиеся в форме приливов крови к лицу и сыпи, не требуют терапевтического вмешательства и не мешают продолжению лечения препаратом Паклитаксел-ЛЭНС.

Гипотензия и брадикардия. Выраженность этих симптомов обычно незначительная, терапевтического вмешательства не требуется.

Возможен тромбоз сосудов верхних конечностей и тромбофлебит. Клинически значимые нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы (гипотензия на фоне септического шока, кардиомиопатия и тахикардия на фоне лихорадки) отмечаются менее чем у 1% больных. На ранних стадиях клинических испытаний, проводившихся с различными дозировками и схемами вливания препарата, у 2% больных отмечались тяжелые побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, вероятно связанные с препаратом Паклитаксел-ЛЭНС, и включавшие асимптоматическую желудочковую тахикардию, тахикардию в сочетании с бигеминией, атриовентрикулярную блокаду и обморок.

Периферическая нейропатия, главным образом проявляющаяся в форме парестезии, может развиться после первого курса применения препарата и может усиливаться при нарастании экспозиции препарата Паклитаксел-ЛЭНС. Предшествующие нейропатии, вследствие ранее проводившегося лечения, не являются противопоказанием для лечения препаратом Паклитаксел-ЛЭНС. Есть сообщения о припадках типа grand mal, изменениях со стороны зрения, энцефалопатии, нейропатии на уровне периферической нервной системы, которые приводят к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии.

Возможны артралгия или миалгия.

У 24% наблюдались инфекции.

Побочные эффекты со стороны ЖКТ: тошнота, рвота/понос и мукозиты носят легкий или умеренный характер. Другие желудочно-кишечные симптомы: явления непроходимости кишечника, перфорация и тромбоз брыжеечной артерии, включая ишемический колит.

Транзиторные нетяжелые поражения кожных покровов и ногтей. Имеются редкие сообщения об аномалиях кожи типа радиационной реакции.

Возможно увеличение (более чем в 5 раз выше нормы) значений АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина. Описаны случаи некроза печени и энцефалопатии печеночного происхождения.

Реакции в месте в/в инъекции могут приводить к местному отеку, болевым ощущениям, эритеме и индурации; эпизодически экстравазация может вызывать целлюлиты. Также может отмечаться пигментация кожи. На настоящее время какие-либо специфические формы лечения реакций,связанных с экстравазацией препарата, неизвестны.

Возможно развитие лучевого пневмонита у больных, одновременно с препаратом Паклитаксел-ЛЭНС получавших лучевую терапию.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами. Премедикация циметидином не влияет на клиренс препарата Паклитаксел-ЛЭНС. При первичном лечении карциномы яичников введение препарата Паклитаксел-ЛЭНС должно предшествовать введению цисплатина. Тогда профиль безопасности препарата Паклитаксел-ЛЭНС соответствует тому, который описан для его использования в форме монотерапии. Если Паклитаксел- ЛЭНС вводят после цисплатина, у больных наблюдается более выраженная миелосупрессия и клиренс паклитаксела снижается приблизительно на 20%.

Метаболизм препарата Паклитаксел-ЛЭНС ингибируется у больных, получающих кетоконазол. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Паклитаксел-ЛЭНС у больных, получающих одновременное лечение кетоконазолом.

Метаболизм паклитаксела катализируется изоэнзимами цитохрома P450 CYP 2C8 и CYP 3A4. Поскольку официальные клинические исследования лекарственных взаимодействий еще не проводились, следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Паклитаксел-ЛЭНС и известных субстратов или ингибиторов этих изоэнзимов (см. «Фармакокинетика»).

Передозировка. Антидот для применения в случае передозировки препарата Паклитаксел-ЛЭНС неизвестен.

Основными ожидаемыми осложнениями передозировки являются подавление функции костного мозга, периферическая нейротоксичность и мукозиты.

Форма выпуска. Препарат выпускается в стеклянных флаконах по 5  мл и 17  мл.

Условия хранения. При температуре не выше 25 °C, в защищенном от света месте.

Срок годности. 2 года.

Условия отпуска из аптек. По рецепту врача.

Производитель. ООО «ЛЭНС-Фарм».

В/в инфузионно, в виде 3-часовой или 24-часовой инфузии; вводить следует через систему со встроенным мембранным фильтром с размером пор не более 0,22 мкм.

При приготовлении, хранении и введении препарата Паклитаксел-ЛЭНС^® следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.

Для предупреждения тяжелых реакций повышенной чувствительности всем больным должна проводиться премедикация с использованием ГКС, Н₁-антигистаминных препаратов и антагонистов Н₂-гистаминовых рецепторов. Например, 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 и 6 ч до введения препарата Паклитаксел-ЛЭНС^®, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) в/в и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина в/в за 30–60 мин до введения препарата Паклитаксел-ЛЭНС^®.

При выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Паклитаксел-ЛЭНС^® следует вводить в/в в виде 3-часовой или 24-часовой инфузии в дозе 135–175 мг/м² с интервалом между курсами 3 нед. Препарат применяется в виде монотерапии или в комбинации с цисплатином (рак яичников и немелкоклеточный рак легких) или доксорубицином (рак молочной железы).

Рекомендуемая доза препарата Паклитаксел-ЛЭНС^® для лечения саркомы Капоши у больных со СПИДом составляет 100 мг/м² в виде 3-часовой инфузии каждые 2 нед. Введение препарата Паклитаксел-ЛЭНС^® не следует повторять до тех пор, пока содержание нейтрофилов не составит по крайней мере 1500/мкл крови, а содержание тромбоцитов по крайней мере 100000/мкл крови. Больным, у которых после введения Паклитаксела-ЛЭНС^® наблюдалась выраженная нейтропения (содержание нейтрофилов <500/мм³ крови в течение 7 дней или более длительного времени) или тяжелая форма периферической нейропатии, в ходе последующих курсов лечения дозу Паклитаксела-ЛЭНС® следует снизить на 20%.

Раствор препарата готовят непосредственно перед введением, разводя концентрат 0,9% раствором натрия хлорида, либо 5% раствором декстрозы, либо 5% раствором декстрозы в 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций, либо 5% раствором декстрозы в растворе Рингера до конечной концентрации от 0,3 до 1,2 мг/мл. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.

Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

повышенная чувствительность к препарату, а также другим препаратам, лекарственная форма которых включает полиоксиэтилированное касторовое масло;

беременность;

период кормления грудью;

исходное содержание нейтрофилов менее 1500/мкл у пациентов с солидными опухолями;

исходное или зарегистрированное в процессе лечения содержание нейтрофилов менее 1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши у больных СПИДом.

С осторожностью:

тромбоцитопения (менее 100000/мкл);

печеночная недостаточность;

острые инфекционные заболевания (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес);

тяжелое течение ИБС;

инфаркт миокарда в анамнезе;

аритмии.

Безопасность и эффективность применения препарата Паклитаксел-ЛЭНС^® у детей не установлена.

Частота и выраженность побочных эффектов носят дозозависимый характер.

Со стороны органов кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Подавление функции костного мозга, главным образом гранулоцитарного ростка, является основным дозолимитирующим токсическим эффектом. Максимальное снижение уровня нейтрофилов обычно наблюдается на 8–11 день, нормализация наступает на 22 день после введения.

Аллергические реакции: в первые часы после введения Паклитаксела-ЛЭНС^® могут наблюдаться реакции повышенной чувствительности, проявляющиеся бронхоспазмом, снижением АД, болями за грудиной, приливами крови к лицу, кожными высыпаниями, генерализованной крапивницей, ангионевротическим отеком. Описаны единичные случаи озноба и болей в спине.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, реже — повышение АД, брадикардия, возможны тахикардия, атриовентрикулярная блокада, изменения на ЭКГ, тромбоз сосудов и тромбофлебит.

Со стороны дыхательной системы: интерстициальная пневмония, фиброз легких, эмболия легочной артерии, а также более частое развитие лучевого пневмонита у больных, одновременно проходящих курс лучевой терапии.

Со стороны нервной системы: главным образом парестезии. Редко — судорожные припадки типа grand mal, нарушения зрения, атаксия, энцефалопатия, вегетативная нейропатия, проявляющаяся паралитической непроходимостью кишечника и ортостатической гипотензией.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, мукозиты, анорексия, запор. Единичные сообщения об острой кишечной непроходимости, перфорации кишечника, тромбозе брыжеечной артерии, ишемическом колите.

Со стороны печени: увеличение активности «печеночных» трансаминаз (чаще АСТ), ЩФ и уровня билирубина в сыворотке крови. Описаны случаи развития гепатонекроза и печеночной энцефалопатии.

Местные реакции: болевые ощущения, отек, эритема, индурация и пигментация кожи в месте инъекции; экстравазация может вызывать воспаление и некроз подкожной клетчатки.

Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция, редко — нарушение пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа.

Прочие: астения и общее недомогание.

Симптомы: аплазия костного мозга, периферическая нейропатия, мукозит.

Лечение: антидот паклитаксела неизвестен.

Цисплатин снижает общий клиренс паклитаксела на 20% (при этом более выраженная миелосупрессия наблюдается в случае, когда паклитаксел вводят после цисплатина).

Одновременное назначение с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или дифенгидрамином не влияет на связь паклитаксела с белками плазмы крови.

Ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. кетоконазол, циметидин, верапамил, диазепам, хинидин, циклоспорин и др.) подавляют метаболизм паклитаксела.

Применение Паклитаксела-ЛЭНС^® должно осуществляться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами.

В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности вливание препарата Паклитаксел-ЛЭНС^® следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем вводить препарат повторно не следует.

Полиоксиэтилированное касторовое масло, входящее в состав препарата Паклитаксел-ЛЭНС^®, может вызывать экстракцию ДЭГП [ди-(2-гексил)фталата] из пластифицированных ПВХ-контейнеров, причем степень вымывания ДЭГП увеличивается при увеличении концентрации раствора и со временем. Поэтому при приготовлении, хранении и введении препарата Паклитаксел-ЛЭНС^® следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.

Во время лечения необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, АД, ЧСС и число дыханий (особенно на протяжении первого часа инфузии), осуществлять ЭКГ-контроль (и до начала лечения).

В случаях развития нарушений AV проводимости, при повторных введениях необходимо проводить непрерывный кардиомониторинг.

Если Паклитаксел-ЛЭНС^® используется в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить Паклитаксел-ЛЭНС^®, а затем цисплатин. Пациентам во время лечения Паклитакселом-ЛЭНС^® и, по крайней мере, в течение 3 мес после окончания терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Паклитаксел-ЛЭНС^® является цитотоксическим веществом, при работе с которым необходимо соблюдать осторожность, пользоваться перчатками и избегать его попадания на кожу или слизистые оболочки, которые в таких случаях необходимо тщательно промыть мылом и водой либо (глаза) большим количеством воды.