Газива, 1000 мг/40 мл, концентрат для приготовления раствора для инфузий, 1 шт.

1 флакон содержит:

Действующее вещество:

Обинутузумаб — 1000 мг;

Вспомогательные вещества:

L-гистидин — 57,6 мг, L-гистидина гидрохлорида моногидрат — 89,6 мг, α,α-трегалозы дигидрат — 3632,0 мг, полоксамер 188 — 8,0 мг, вода для инъекций до 40 мл.

1 мл концентрата содержит 25 мг обинутузумаба.

Прозрачная или опалесцирующая жидкость от бесцветного до слегка коричневатого цвета.

Механизм действия

Обинутузумаб представляет собой рекомбинантное, гуманизированное, моноклональное антитело II типа с модифицированной схемой гликозилирования, принадлежащее к классу IgGl и обладающее специфичностью к антигену CD20. Обинутузумаб избирательно взаимодействует с внеклеточным участком трансмембранного антигена CD20, расположенного на поверхности нормальных и злокачественных зрелых В-лимфоцитов и их предшественников, при этом не связывается со стволовыми гемопоэтическими клетками, про-В-лимфоцитами, плазматическими клетками, а также другими нормальными тканями.

Благодаря модификации схемы гликозилирования Fc фрагмента обинутузумаб обладает повышенным сродством к FcγRIII рецепторам на поверхности эффекторных клеток иммунной системы, в частности натуральных киллеров, макрофагов и моноцитов, по сравнению с антителами, не прошедшими такую модификацию.

Обинутузумаб напрямую индуцирует гибель клеток, опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и антителозависимый клеточный фагоцитоз (АЗКФ) путем привлечения FcγRIII-положительных эффекторных клеток иммунной системы.

Кроме того, обинутузумаб в низкой степени индуцирует комплемент-зависимую цитотоксичность (КЗЦ). По сравнению с анти-СD20 антителами I типа обинутузумаб (антитело II типа) обладает повышенной способностью к прямой индукции гибели клеток на фоне пониженной способности вызывать КЗЦ. Благодаря модификации схемы гликозилирования обинутузумаб более эффективно индуцирует АЗКЦ и АЗКФ по сравнению с анти-СD20 антителами, не прошедшими такую модификацию, что проявляется в более выраженном истощении пула В-клеток и повышенной противоопухолевой активности.

Истощение пула CD19+ В-клеток (до значений <0,07×10⁹/L) наблюдалось у 91% пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) после завершения терапии обинутузумабом в комбинации с хлорамбуцилом и сохранялось в течение 6 месяцев. Восстановление числа В‑клеток происходило в течение 12–18 месяцев у 35% пациентов при отсутствии прогрессирования и у 13% пациентов с прогрессированием заболевания.

Иммуногенность

Тестирование на наличие антител к лекарственному препарату (ADA) проводилось в различных временных точках у пациентов с ХЛЛ. У 10 из 146 пациентов, получавших препарат Газива^®, были обнаружены антитела к препарату через 12 месяцев после завершения последнего цикла терапии. У пациентов не выявлено случаев анафилаксии или реакций гиперчувствительности, связанных с ADA, или негативного влияния на клинический ответ.

У пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой образование антител к препарату Газива^® во время или после его применения не было зарегистрировано.

Результаты анализа иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, методологии проведения анализа, концентрации препарата Газива^®/антител в сыворотке крови, сопутствующих препаратов и характера основного заболевания. Таким образом, сравнение частоты обнаружения антител к препарату Газива^® и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.

Всасывание

Обинутузумаб вводится внутривенно. Другие пути введения препарата не изучались.

Рассчитанное значение медианы максимальной концентрации С_max после инфузии в цикле 6, день 1 у пациентов с хроническим лимфолейкозом составило 465,7 мкг/мл, а значение площади под кривой «концентрация-время» за период дозирования AUC_(τ) составило 8961 мкг*д/мл и у пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ) — 539,3 мкг/мл и 10956 мкг*д/мл, соответственно.

Распределение

После внутривенного введения объем распределения в центральной камере (Vc) составляет 2,72 л и приблизительно равен объему сыворотки. Значения Vc и объема распределения обинутузумаба при равновесном состоянии (Vss) свидетельствуют о том, что распределение происходит только в плазме крови и внеклеточной жидкости.

Метаболизм

Отдельных исследований метаболизма обинутузумаба не проводилось. Как и другие антитела, обинутузумаб преимущественно подвергается катаболизму.

Выведение

Клиренс обинутузумаба у пациентов с ХЛЛ составлял примерно 0,11 л/день и у пациентов с иНХЛ примерно 0,08 л/день с медианой периода полувыведения t_1/2 26,4 дня при ХЛЛ и 36,8 дня для иНХЛ.

Выведение обинутузумаба характеризуется как линейным клиренсом, так и нелинейным клиренсом. В начальном периоде лечения зависящий от времени нелинейный клиренс является основным, но с продолжением терапии его вклад постепенно уменьшается, и доминирующим становится линейный путь. Это указывает на опосредованное мишенью распределение препарата (ОМРП), при котором избыток CD20+ В-клеток определяет резкое снижение концентрации обинутузумаба в сыворотке крови. Когда большинство CD20+ В-клеток связано с обинутузумабом, ОМРП оказывает минимальное влияние на фармакокинетику препарата.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол

По данным популяционного анализа, клиренс в равновесном состоянии (CLss) и объем распределения (V) у мужчин выше на 18% и 19%, соответственно. Тем не менее, отличия в экспозиции обинутузумаба у мужчин и у женщин незначительны (при ХЛЛ медианы AUC и С_max в 6 цикле составили 11282 мкг*д/мл и 578,9 мкг/мл у женщин и 8451 мкг*д/мл и 432,5 мкг/мл у мужчин, соответственно; при иНХЛ медианы AUC и С_max составили 13172 мкг*д/мл и 635,7 мкг/мл у женщин и 9769 мкг*д/мл и 481,3 мкг/мл у мужчин, соответственно), коррекции дозы в зависимости от пола не требуется.

Пожилой и старческий возраст

Не отмечено значительных различий в фармакокинетике обинутузумаба у пациентов в возрасте <65 лет, от 65 до 75 лет и у пациентов в возрасте >75 лет.

Нарушение функции почек

Значения фармакокинетических параметров обинутузумаба у пациентов с нарушением функции почек легкой (клиренс креатинина (КК) 50–89 мл/мин) и средней (КК 30–49 мл/мин) степени тяжести схожи с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥90 мл/мин). Данные по фармакокинетике у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК 15–29 мл/мин) ограничены, поэтому дать специальные указания по дозированию не представляется возможным.

Нарушения функции печени

Специальных исследований фармакокинетики у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось.

Хронический лимфолейкоз

В комбинации с хлорамбуцилом у пациентов с ранее нелеченым хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) и с сопутствующими заболеваниями, при которых невозможно проведение терапии на основе флударабина в полной дозе.

Фолликулярная лимфома

В комбинации с химиотерапией и последующей поддерживающей монотерапией препаратом Газива^® у пациентов с ранее нелеченой фолликулярной лимфомой (ФЛ).

В комбинации с бендамустином и последующей поддерживающей монотерапией препаратом Газива^® у пациентов с фолликулярной лимфомой, не ответивших на лечение ритуксимабом или на лечение по содержащей ритуксимаб схеме, или у которых развилось прогрессирование заболевания во время или после такого лечения.

Инфузии препарата Газива^® следует проводить под тщательным наблюдением медицинского специалиста, имеющего опыт лечения анафилаксии, при наличии доступа к средствам для оказания экстренной помощи.

Препарат Газива^® вводят только внутривенно (в/в) капельно, через отдельный катетер! Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя!

Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях, так как препарат Газива^® не содержит антимикробных консервантов.

Разведение препарата Газива^® должно проводиться высококвалифицированным медицинским персоналом.

Для введения препарата Газива^® следует использовать только 0,9% раствор натрия хлорида. Не следует использовать другие растворители, в частности раствор декстрозы (5%).

Совместимость

Препарат Газива^® в виде раствора с концентрацией 0,4 мг/мл–20 мг/мл совместим с инфузионными пакетами из поливинилхлорида, полиэтилена, полипропилена или полиолефина, с инфузионными системами из поливинилхлорида, полиуретана или полиэтилена, со встраиваемыми фильтрами из полиэфирсульфона, 3-х ходовым запорным краном из поликарбоната, с катетерами из полиэфируретана.

Раствор препарата Газива^® нельзя замораживать и встряхивать.

Премедикация и профилактика синдрома лизиса опухоли (СЛО)

Пациентам с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови (>25×10⁹/л) и/или нарушением функции почек (КК <70 мл/мин) требуется профилактика СЛО, поскольку они находятся в группе риска развития СЛО. Профилактика включает адекватную гидратацию и назначение гипоурикемических препаратов (например, аллопуринола или других альтернативных препаратов) перед инфузией препарата Газива^® в соответствии со стандартной практикой. В случае если состояние пациента по-прежнему соответствует критериям СЛО, перед каждой последующей инфузией также необходимо проводить профилактику СЛО.

Премедикация и профилактика инфузионных реакций

Информация о проведении премедикации для снижения риска развития инфузионных реакций приведена в Таблице 1. Премедикация глюкокортикостероидами рекомендована для пациентов с фолликулярной лимфомой (ФЛ) и обязательна для пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) при первой инфузии. Премедикацию при последующих инфузиях и другие виды премедикации следует проводить как описано ниже.

Учитывая то, что одним из проявлений инфузионных реакций может быть понижение артериального давления, следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными средствами в течение 12 часов перед каждой инфузией на протяжении инфузии и в течение 1 часа после ее окончания.

Таблица 1. Премедикация перед введением препарата Газива^®, необходимая для снижения риска развития инфузионных реакций (ИР).

¹       100 мг преднизона/преднизолона или 20 мг дексаметазона или 80 мг метилпреднизолона. Не следует применять гидрокортизон, так как он не является эффективным для предотвращения ИР.

²       Профилактическое внутривенное введение глюкокортикостероида не требуется в том случае, если препарат Газива^® вводится в один день с комплексной химиотерапией, уже содержащей глюкокортикостероид. В таком случае необходимо принять глюкокортикостероид перорально как минимум за 60 минут до введения препарата Газива^®.

³       Например, 1000 мг ацетаминофена/парацетамола.

⁴       Например, 50 мг дифенгидрамина.

Стандартный режим дозирования

Хронический лимфолейкоз (в комбинации с хлорамбуцилом)

Цикл 1

Рекомендуемая доза препарата Газива^® составляет 1000 мг в/в в течение дня 1 и 2, далее в день 8 и день 15 1-го 28-дневного цикла, как указано в Таблице 2.

Для введения первой дозы препарата Газива^® необходимо подготовить два инфузионных пакета, содержащих 100 мг препарата для первой инфузии и 900 мг для второй инфузии.

В том случае, если при введении 100 мг препарата Газива^® не потребуется снизить скорость или прервать введение препарата, то 900 мг препарата Газива^® можно вводить в тот же день (без приостановки лечения) при условии, что в течение всей инфузии имеются соответствующие условия, необходимое время для проведения инфузии и медицинское наблюдение. Если введение 100 мг препарата пришлось прервать или изменить скорость, вводить 900 мг в тот же день нельзя (см. Таблицу 2).

Циклы 2–6

Рекомендуемая доза препарата Газива^® составляет 1000 мг с введением в день 1 каждого 28-дневного цикла лечения, как указано в Таблице 2.

Таблица 2. Введение препарата Газива^® при ХЛЛ.

Режим дозирования хлорамбуцила

Применение препарата Газива^® в комбинации с хлорамбуцилом изучено для режима дозирования хлорамбуцила 0,5 мг/кг перорально в день 1 и день 15 каждого цикла терапии (циклы 1–6).

Пропуск дозы (ХЛЛ)

При пропуске запланированной дозы препарата Газива^® необходимо ввести препарат как можно раньше; не следует ждать следующего запланированного введения. Между введениями следует выдерживать рекомендуемый интервал.

Фолликулярная лимфома

Рекомендуемая доза препарата Газива^® составляет 1000 мг внутривенно как указано в Таблице 3.

Ранее нелеченая фолликулярная лимфома

-     6  28-дневных циклов в комбинации с бендамустином

или

-     6 21-дневных циклов в комбинации с CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон), затем 2 дополнительных цикла препарата Газива^® в монотерапии

или

-     8  21-дневных циклов в комбинации с CVP (циклофосфамид, винкристин, преднизолон).

Пациенты с ранее нелеченой ФЛ, ответившие на терапию препаратом Газива^® в комбинации с химиотерапией с достижением полного или частичного ответа, должны продолжать поддерживающую терапию препаратом Газива^® в виде монотерапии в дозе 1000 мг один раз в 2 месяца не более 2 лет. При прогрессировании заболевания терапию препаратом Газива^® следует прекратить.

Рефрактерная/рецидивирующая фолликулярная лимфома

Пациентам с фолликулярной лимфомой, не ответившим на ритуксимаб-содержащую терапию или имевшим прогрессирование заболевания во время/после такой терапии, следует вводить препарат Газива^® в комбинации с бендамустином в течение 6-ти 28‑дневных циклов.

Пациенты с рефрактерной/рецидивирующей ФЛ, которые достигли полного или частичного ответа, или пациенты со стабильным заболеванием должны продолжать поддерживающую терапию препаратом Газива^® в виде монотерапии в дозе 1000 мг один раз в 2 месяца не более 2 лет. При прогрессировании заболевания терапию препаратом Газива^® следует прекратить.

Таблица 3. Введение препарата Газива^® при ФЛ.

Режим дозирования бендамустина при рефрактерной/рецидивирующей и ранее нелеченой фолликулярной лимфоме

Применение препарата Газива^® в комбинации с бендамустином изучено для режима дозирования бендамустина 90 мг/м²/сут внутривенно в дни 1 и 2 всех циклов терапии (циклы 1–6).

Режим дозирования циклофосфамида, винкристина, доксорубицина и преднизолона при ранее нелеченой фолликулярной лимфоме

Необходимо следовать рекомендациям по дозированию циклофосфамида, винкристина, доксорубицина и преднизолона (стандартные схемы CHOP и CVP), представленным в одобренных инструкциях по медицинскому применению данных препаратов и в специальной литературе.

Пропуск дозы (ФЛ)

При пропуске запланированной дозы препарата Газива^® необходимо ввести препарат как можно раньше; не следует ждать следующего запланированного введения или исключать пропущенную дозу.

Если проявления токсичности развиваются перед днем 8 или днем 15 цикла 1 и возникает необходимость отложить введение, необходимо дождаться разрешения симптомов и после этого ввести соответствующую дозу. В таких случаях с учетом возникшей задержки должны быть перенесены все последующие визиты и начало цикла 2.

Во время поддерживающей терапии для введения последующих доз следует придерживаться изначального графика введения препарата.

Коррекция дозы (все показания)

Изменение дозы препарата Газива^® не рекомендуется.

Рекомендации по изменению режима дозирования при возникновении симптоматических нежелательных явлений (включая инфузионные реакции) представлены в Таблице 4 и в разделе «Особые указания».

Таблица 4. Рекомендации по коррекции скорости инфузии при развитии инфузионных реакций (также смотри раздел «Особые указания»).

Особые указания по дозированию

Пожилой и старческий возраст

Коррекции дозы у пациентов пожилого и старческого возраста (≥65 лет) не требуется.

Дети

Эффективность и безопасность препарата Газива^® у детей и подростков младше 18 лет не установлена.

Нарушение функции почек

Коррекции дозы препарата Газива^® у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина (КК) ≥30 мл/мин) не требуется.

Эффективность и безопасность препарата Газива^® у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени не установлена.

Нарушение функции печени

Эффективность и безопасность препарата Газива^® у пациентов с нарушением функции печени не установлены.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузии

Для введения первой дозы (1000 мг) препарата Газива^® в первом цикле терапии ХЛЛ рекомендуется использовать 2 инфузионных пакета разного размера, что позволит различать дозу 100 мг, предназначенную для введения в цикле 1 в день 1, и дозу 900 мг для введения в цикле 1 в день 1 или день 2 (см. Таблицу 5).

Из флакона отобрать 40 мл концентрата препарата Газива^®.

Ввести 4 мл концентрата в инфузионный пакет объемом 100 мл, а оставшиеся 36 мл концентрата — в инфузионный пакет объемом 250 мл, содержащий стерильный апирогенный 0,9% раствор натрия хлорида. Промаркировать каждый инфузионный пакет.

Таблица 5.

Введение препарата Газива^® в день 8 и день 15 цикла 1 и в день 1 циклов 2–6 терапии ХЛЛ и во все циклы терапии фолликулярной лимфомы

Из флакона отобрать 40 мл концентрата препарата Газива^® и ввести в инфузионный пакет из ПВХ или полиолефина (не-ПВХ), содержащий стерильный апирогенный 0,9% раствор натрия хлорида.

Пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая избыточного образования пены.

Следует визуально проверить приготовленный раствор для инфузии на предмет механических включений и изменения окраски.

С точки зрения микробиологической чистоты приготовленный раствор для инфузии следует использовать немедленно. В исключительных случаях приготовленный раствор может храниться не более 24 часов при температуре 2–8 °С, если приготовление раствора для инфузий происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.

Приготовленный раствор препарата Газива^® физически и химически стабилен в течение 24 часов при 2–8 °С, затем в течение 24 часов при комнатной температуре (≤30 °С) и затем в течение не более 24 часов, во время которых должна быть завершена инфузия.

Беременность и период грудного вскармливания

Необходимо рассмотреть отсрочку проведения вакцинации живыми вакцинами у младенцев, чьи матери получали препарат Газива^® во время беременности, до тех пор, пока число В-клеток у них не восстановится до нормы.

Обинутузумаб проникает в молоко животных. Грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и, как минимум, в течение 18 месяцев после введения последней дозы препарата Газива^®.

Контрацепция

Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Газива^® и в течение 18 месяцев после окончания терапии.

Гиперчувствительность к обинутузумабу и к другим компонентам препарата.

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены).

Беременность и период грудного вскармливания.

Активный гепатит В и/или другие инфекции в активной фазе.

Нарушения функции почек тяжелой степени при хроническом лимфолейкозе (КК <30 мл/мин) и при фолликулярной лимфоме (КК <40 мл/мин) (эффективность и безопасность применения не установлены).

Нарушения функции печени (эффективность и безопасность применения не установлены).

Вакцинация живыми вирусными вакцинами.

С осторожностью

Нарушения функции печени.

Хронические и рецидивирующие инфекции в анамнезе.

Профиль безопасности препарата Газива^® основан на данных клинического изучения препарата у пациентов с различными гематологическими заболеваниями (включая ХЛЛ и индолентную НХЛ; всего около 4900 пациентов). Преимущественно препарат применялся в комбинации с режимами химиотерапии (CHOP, CVP, хлорамбуцил или бендамустин). Наиболее серьезными нежелательными реакциями (HP) являлись:

-     Инфузионные реакции, наиболее часто встречавшиеся у пациентов с ХЛЛ (см. раздел «Особые указания»);

-     Синдром лизиса опухоли, наиболее часто встречавшийся у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови и/или нарушением функции почек (см раздел «Особые указания»);

-     Тромбоцитопения, в некоторых случаях имевшая летальный исход в Цикле 1 (см. раздел «Особые указания»).

Наиболее часто встречающимися нежелательным реакциями у пациентов независимо от заболевания были инфузионные реакции, нейтропения, диарея, запор и кашель.

В перечне ниже представлены нежелательные реакции, связанные с применением препарата Газива^® в комбинации с различными режимами химиотерапии и по различным показаниям. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 и <1/10) и нечастые (≥1/1000 и <1/100). HP отнесены к той или иной категории на основании наиболее высокой частоты, которая наблюдалась в любом из основных клинических исследований препарата Газива^®. Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.

В каждой категории нежелательные реакции указаны в порядке убывания частоты.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляции: очень часто — инфузионные реакции¹.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — лейкопения, болезненные лимфоузлы.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции верхних дыхательных путей, синусит, опоясывающий лишай (Herpes Zoster), пневмония, инфекции мочевыводящих путей; часто — ринит, назофарингит, фарингит, герпес слизистой оболочки полости рта, грипп, легочная инфекция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышение температуры тела, астения; часто — боль в груди.

Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель; часто — боль в ротоглотке, заложенность носа, ринорея.

Нарушения обмена веществ и питания: часто — гипокалиемия, синдром лизиса опухоли, гиперурикемия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — артралгия, боль в спине; часто — боли в конечностях, боли в костях, скелетно-мышечные боли в грудной клетке.

Нарушения психики: очень часто — бессонница; часто — тревожность, депрессия.

Нарушения со стороны мочевыделительной системы: часто — дизурия, недержание мочи.

Нарушения со стороны сосудов: часто — повышение артериального давления.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто — снижение числа нейтрофилов, увеличение массы тела, снижение числа лейкоцитов.

Нарушения со стороны сердца: часто — сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — гиперемия глаз.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто — плоскоклеточная карцинома кожи.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — запор, диарея; часто — диспепсия, колит, геморрой.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция, зуд; часто — ночная потливость, экзема.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.

¹ Определяется как любое связанное с терапией нежелательное явление, возникшее во время или в течение 24 часов после инфузии.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфузионные реакции

Наиболее часто (≥5%) наблюдались следующие симптомы инфузионных реакций (ИР): тошнота, рвота, диарея, головная боль, головокружение, утомляемость, озноб, повышение температуры тела, понижение артериального давления, «приливы», повышение артериального давления, тахикардия, одышка и дискомфорт в области грудной клетки. Кроме того, сообщалось о симптомах ИР со стороны дыхательной системы, таких как бронхоспазм, раздражение горла и гортани, хрипы, отек гортани и со стороны сердца: фибрилляция предсердий.

Хронический лимфолейкоз

Частота инфузионных реакций составляет 65% при введении первой дозы (1000 мг). У 20% пациентов наблюдались ИР 3–4 степени тяжести. У 7% пациентов ИР послужили причиной прекращения лечения препаратом Газива^®. Частота ИР при последующих введениях составила соответственно 3% после второй дозы препарата Газива^® (1000 мг) и 1% после введения последующих доз. ИР 3–4 степени тяжести наблюдались только при введении первых 1000 мг препарата Газива^®. При последующих введениях ИР 3–5 степени не наблюдалось.

Комплекс мер по предупреждению ИР (см. раздел «Способ применения и дозы») позволяет снизить частоту ИР за исключением ИР 3–4 степени тяжести.

Неходжкинская лимфома

В цикле 1 общая частота возникновения ИР была выше у пациентов, получавших препарат Газива^® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами из соответствующих групп сравнения. У пациентов, получавших препарат Газива^® в комбинации с химиотерапией, частота возникновения ИР была самой высокой в день 1, постепенно снижалась при последующих инфузиях и продолжала снижаться во время поддерживающей монотерапии препаратом Газива^®.

В целом у 3% пациентов развились ИР, послужившие причиной прекращения лечения препаратом Газива^®.

Нейтропения и инфекции

Хронический лимфолейкоз

Частота развития нейтропении на фоне терапии препаратом Газива^® в комбинации с хлорамбуцилом составляет 40,7%, при этом частота развития инфекций составляет 38%. Нейтропения разрешалась спонтанно или после терапии гранулоцитарным колониестимулирующим фактором. Инфекционные осложнения 3–5 степени тяжести наблюдались у 12% пациентов, а частота случаев с летальным исходом была <1%. Также сообщалось о случаях длительной нейтропении (2%) и нейтропении с поздней манифестацией (16%).

Неходжкинская лимфома

Нейтропения возникала чаще у пациентов, получавших лечение препаратом Газива^® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами из контрольных популяций, а риск ее развития был повышен в периоде индукции.

Частоты длительной нейтропении и нейтропении с поздним началом при лечении препаратом Газива^® и химиотерапией составляли соответственно 3% и 7%.

Частота возникновения инфекций составляла 78% при лечении препаратом Газива^® в комбинации с химиотерапией (явления 3–5 степени тяжести отмечались у 22%, и летальные исходы зарегистрированы у 3% пациентов).

Среди пациентов, получивших профилактическое лечение гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, инфекции 3–5 степени тяжести встречались реже.

Тромбоцитопения и кровотечения

Хронический лимфолейкоз

Общая частота развития тромбоцитопении на фоне терапии препаратом Газива^® в комбинации с хлорамбуцилом составила 15,4%, при этом острая тромбоцитопения, развивающаяся в течение 24 часов после инфузии, наблюдалась у 4% пациентов. Частота кровотечений составила 8%. О фатальных случаях кровотечений сообщалось только в первом цикле терапии у 1% пациентов. Причинно-следственная связь между тромбоцитопенией и развитием кровотечений не установлена.

Неходжкинская лимфома

Тромбоцитопения возникала с повышенной частотой в цикле 1 при лечении препаратом Газива^® в комбинации с химиотерапией. Тромбоцитопения, развивающаяся в течение инфузии или не позднее 24 ч после инфузии (острая тромбоцитопения), чаще наблюдалась у пациентов, получавших терапию препаратом Газива^® в комбинации с химиотерапией, чем у пациентов из групп сравнения.

Частота кровотечений всех степеней тяжести и кровотечений 3–5 степени тяжести составила 11% и 5%, соответственно. Частота случаев кровотечений с летальным исходом составила менее 1%, при этом в цикле 1 таких явлений не возникало.

Прогрессирующая мультиочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Прогрессирующая мультиочаговая лейкоэнцефалопатия зарегистрирована у пациентов, получавших препарат Газива^®.

Реактивация вируса гепатита В

Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В на фоне терапии препаратом Газива^®.

Прогрессирование сопутствующих заболевании сердца

На фоне терапии препаратом Газива^® наблюдались случаи нарушения функции сердца, в том числе с летальным исходом.

Перфорация органов желудочно-кишечного тракта

Сообщалось о случаях перфорации органов желудочно-кишечного тракта у пациентов, получающих препарат Газива^®, преимущественно по поводу неходжкинской лимфомы.

Поддерживающая терапия у пациентов с индолентной НХЛ

У пациентов с рефрактерной/рецидивирующей иНХЛ во время поддерживающей монотерапии препаратом Газива^®, проводимой после индукционной терапии препаратом Газива^® в комбинации с бендамустином, самыми частыми нежелательными реакциями были кашель (14,7%), инфекции верхних дыхательных путей (11,9%), нейтропения (10,5%), синусит (9,8%), диарея (8,4%), инфузионные реакции (8,4%), тошнота (7,7%), утомляемость (7,7%), бронхит (7,0%), артралгия (7,0%), назофарингит (6,3%), инфекция мочевыводящих путей (6,3%) и повышение температуры тела (5,6%). Самыми частыми нежелательными реакциями 3–5 степени тяжести были нейтропения (9,8%) и анемия, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, сепсис, инфекция верхних дыхательных путей и инфекция мочевыводящих путей (все с частотой 1,4%).

Изменения лабораторных показателей

Транзиторное повышение активности печеночных ферментов (аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы) в сыворотке крови наблюдалось вскоре после первой инфузии препарата Газива^®.

Опыт превышения рекомендованной дозы препарата Газива^® отсутствует. Изучено применение доз от 50 мг до 2000 мг за одну инфузию. Степень тяжести и частота нежелательных реакций не зависели от дозы.

При случайном превышении дозы препарата Газива^® необходимо немедленно прекратить инфузию или снизить дозу. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В‑лимфоцитов следует тщательно наблюдать за пациентом и рассмотреть необходимость проведения развернутого общего анализа крови.

Специальных исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось.

Однако были проведены ограниченные подисследования межлекарственного взаимодействия препарата Газива^® с бендамустином, препаратами схемы CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон), препаратами схемы FC (флударабин, циклофосфамид) и хлорамбуцилом. Совместное введение препарата Газива^® не оказывало влияния на фармакокинетику бендамустина, FC или отдельных компонентов схемы CHOP; кроме того отсутствовало заметное влияние бендамустина, FC, хлорамбуцила или CHOP на фармакокинетику препарата Газива^®. Риск взаимодействия с одновременно применяемыми препаратами нельзя полностью исключить.

В медицинской документации пациента следует указывать торговое название препарата (Газива^®) и номер серии. Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом. Информация, представленная в данной инструкции, относится только к препарату Газива^®.

Инфузионные реакции

Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными реакциями у пациентов, получающих препарат Газива^®, были инфузионные реакции (ИР), развившиеся преимущественно во время введения первых 1000 мг препарата. Комплекс мер по предупреждению ИР (применение подходящего глюкокортикостероида, перорального анальгетика/антигистаминного препарата, пропуск приема антигипертензивного препарата) у пациентов с ХЛЛ позволяет снизить частоту ИР за исключением ИР 3–4 степени.

Рекомендуется принимать меры по предупреждению ИР, описанные в разделе «Способ применения и дозы».

Частота и тяжесть инфузионных реакций существенно уменьшались после введения первых 1000 мг препарата Газива^®, и при последующих инфузиях ИР у большинства пациентов не развивались.

В основном, не зависимо от показаний, наблюдались ИР легкой и средней степени тяжести, которые разрешались после замедления или временного прекращения первой инфузии, тем не менее, известно также о тяжелых и жизнеугрожающих ИР, требующих симптоматической терапии. ИР могут клинически не отличаться от IgE-опосредованных аллергических реакций (например, анафилаксии). У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и/или с высоким содержанием циркулирующих лимфоцитов при ХЛЛ (>25×10⁹/л) риск развития тяжелых ИР повышен. Меры по профилактике ИР описаны в разделе «Способ применения и дозы». Меры по купированию инфузионных реакций с учетом их степени тяжести описаны в разделе «Способ применения и дозы», Таблица 4. Терапию препаратом Газива^® следует полностью прекратить в случае развития:

-     жизнеугрожающих острых респираторных симптомов;

-     ИР 4 степени (угрожающих жизни);

-     повторной (продолжающейся/рецидивирующей) ИР 3 степени.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями сердца или легких должны находиться под тщательным наблюдением во время инфузии и после нее. Во время инфузии препарата Газива^® возможно понижение артериального давления. В связи с этим следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными препаратами в течение 12 часов перед каждой инфузией, на протяжении каждой инфузии и в продолжение 1 часа после введения препарата. Необходимо оценить пользу и возможный риск остановки приема антигипертензивных препаратов у пациентов с высоким риском развития гипертонического криза.

Реакции гиперчувствительности

На фоне терапии препаратом Газива^® отмечались случаи реакций гиперчувствительности с немедленным (анафилаксия) и замедленным (сывороточная болезнь) развитием.

Если во время или после инфузии подозревается развитие реакции гиперчувствительности (развитие симптомов происходит, как правило, при последующих введениях, очень редко симптомы развиваются во время первой инфузии), введение должно быть прекращено и терапию препаратом Газива^® следует отменить и не возобновлять в дальнейшем.

Пациентам с установленной гиперчувствительностью к препарату Газива^® противопоказана терапия данным препаратом. Возможны затруднения при дифференциальной диагностике реакции гиперчувствительности и инфузионной реакции.

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

Наблюдались случаи синдрома лизиса опухоли (СЛО). Пациентам из группы риска развития СЛО (больные с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови и/или нарушением функции почек (КК <70 мл/мин)) необходимо провести профилактику СЛО. Профилактика должна включать адекватную гидратацию и назначение гипоурикемических препаратов (например, аллопуринола или других альтернативных препаратов) до начала инфузии, как указано в разделе «Способ применения и дозы». Пациенты из группы риска развития СЛО должны находиться под тщательным наблюдением в первые дни терапии, при этом особое внимание следует уделять контролю функции почек, концентрации калия и мочевой кислоты. Дополнительные мероприятия должны проводиться в соответствии со стандартной практикой. При развитии СЛО необходимо тщательное наблюдение за функцией почек и водно-электролитным балансом с последующей коррекцией электролитных нарушений, а также проведением поддерживающих лечебных мероприятий, включая, если требуется, диализ.

Нейтропения

Наблюдались случаи серьезной и жизнеугрожающей нейтропении, включая фебрильную нейтропению. При развитии нейтропении пациенты нуждаются в тщательном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования до полного разрешения симптомов. При необходимости следует провести терапию в соответствии с локально принятой практикой и рассмотреть необходимость применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. При любом проявлении сопутствующей инфекции необходимо назначить соответствующее лечение. Возможно развитие нейтропении с поздней манифестацией (возникновение не раньше чем через 28 дней после окончания лечения) и длительной нейтропении продолжительностью более 28 дней после окончания или отмены терапии.

Тромбоцитопения

Наблюдались случаи серьезной и жизнеугрожающей тромбоцитопении, в том числе случаи острой тромбоцитопении, которые развивались в течение 24 часов после инфузии.

В 1-м цикле терапии наблюдались случаи кровотечений с летальным исходом.

Взаимосвязь между развитием кровотечений и тромбоцитопенией не установлена.

В ходе лечения пациенты нуждаются в тщательном наблюдении на предмет развития тромбоцитопении, особенно в 1-м цикле. При выявлении тромбоцитопении необходимо регулярное проведение лабораторного обследования до тех пор, пока реакция не разрешится. В серьезных или жизнеугрожающих случаях следует рассмотреть возможность отложить введение препарата Газива^® Решение о проведении гемотрансфузии (трансфузии тромбоцитов) принимает лечащий врач в соответствии с практикой, установленной в лечебном учреждении. Необходимо принимать во внимание прием любых сопутствующих препаратов, способных усугубить тромбоцитопению, таких как ингибиторы агрегации тромбоцитов и антикоагулянты, особенно в 1-м цикле терапии.

Прогрессирование сопутствующих заболеваний сердца

При наличии у пациентов сопутствующих заболеваний сердца возможно развитие аритмий (в частности, фибрилляции предсердий и тахиаритмии), стенокардии, острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности. Данные явления могут развиться во время инфузионных реакций и иметь летальный исход. Пациенты с заболеваниями сердца в анамнезе нуждаются в тщательном наблюдении. Кроме того, у таких пациентов следует соблюдать осторожность при проведении гидратации, избегая образования избытка жидкости в организме.

Инфекции

Препарат Газива^® не следует применять при наличии у пациента инфекции в активной стадии. Следует соблюдать осторожность при принятии решения о назначении препарата Газива^® пациентам с периодически рецидивирующими и хроническими инфекциями в анамнезе. Возможно развитие серьезных бактериальных и грибковых инфекций, а также развитие или реактивация вирусных инфекций во время терапии и после ее окончания. Сообщалось о летальных случаях инфекционных заболеваний.

У пациентов с фолликулярной лимфомой зарегистрирована высокая частота развития инфекций на всех этапах клинических исследований, включая периоды последующего наблюдения. При этом наиболее высокая частота инфекций была характерна для периода поддерживающей терапии.

В периоде последующего наблюдения инфекции 3–5 степеней тяжести чаще наблюдались у пациентов, которые на этапе индукции получали препарат Газива^® в комбинации с бендамустином.

Реактивация вируса гепатита В

На фоне применения анти CD-20 препаратов возможна реактивация вируса гепатита В, в некоторых случаях сопровождающаяся фульминантным гепатитом, печеночной недостаточностью, возможен летальный исход.

Перед назначением препарата Газива^® всем пациентам следует пройти скрининг на вирус гепатита В. включая определение HBsAg — статуса, HBcAb — статуса, а также дополнительных маркеров согласно установленной местной практике. Препарат Газива^® не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед назначением препарата Газива^®. В отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с местными стандартами.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

При развитии новых неврологических симптомов или изменении уже имеющихся необходимо провести диагностику для исключения ПМЛ. Симптомы ПМЛ не являются специфическими и могут варьировать в зависимости от локализации повреждения. Часто наблюдаются моторные симптомы, ассоциированные с пирамидными нарушениями (в частности, мышечная слабость, паралич, нарушения чувствительности), мозжечковые нарушения и дефекты поля зрения, аномалии чувствительности. Возможны нарушения высших корковых функций, таких как афазия или визуально-пространственная дезориентация. Диагностика ПМЛ может включать консультацию врача-невролога, проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга (МРТ) и люмбарную пункцию для анализа спинномозговой жидкости на содержание ДНК JC-вируса. Терапию препаратом Газива^® необходимо остановить на время проведения обследования и полностью ее прекратить, если диагноз ПМЛ подтвержден. Также следует рассмотреть возможность приостановки или снижения интенсивности сопутствующей иммуносупрессивной терапии или химиотерапии. Для лечения ПМЛ пациент должен быть направлен к врачу-неврологу.

Иммунизация

Безопасность иммунизации живыми или аттенуированными противовирусными вакцинами после окончания терапии препаратом Газива^® не изучалась, вакцинация живыми противовирусными вакцинами во время терапии и до момента восстановления пула В-клеток не рекомендуется.

Внутриутробное воздействие препарата Газива^® и вакцинация младенцев живыми вирусными вакцинами: в связи с потенциальным истощением пула В-клеток у младенцев, чьи матери получали препарат Газива^® во время беременности, вопрос о безопасности и сроках вакцинации живыми вирусными вакцинами следует обсудить с врачом педиатром. Необходимо рассмотреть возможность отсрочки вакцинации живыми вакцинами до тех пор, пока число В-клеток у ребенка не восстановится до нормы.

Пациенты с нарушением функции почек

Хронический лимфолейкоз

У пациентов с ХЛЛ и нарушением функции почек средней степени тяжести (КК <50 мл/мин), получающих лечение препаратом Газива^® в комбинации с хлорамбуцилом, частота развития серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений с летальным исходом может быть выше по сравнению с пациентами с КК ≥50 мл/мин. Различия в эффективности между пациентами с КК <50 мл/мин и пациентами с КК ≥50 мл/мин отсутствуют.

Применение препарата Газива^® у пациентов с КК <30 мл/мин не изучалось.

Неходжкинская лимфома

В ходе изучения препарата Газива^® в комбинации с химиотерапией у 7,7% пациентов с рефрактерной/рецидивирующей фолликулярной лимфомой и у 5% с ранее нелеченой фолликулярной лимфомой имелось нарушение функции почек средней степени тяжести (КК <50 мл/мин). У этих пациентов развивалось большее число серьезных нежелательных явлений (НЯ), НЯ, ведущих к отмене терапии, и НЯ с летальным исходом по сравнению с пациентами с КК ≥50 мл/мин.

Применение препарата Газива^® у пациентов с КК <40 мл/мин не изучалось.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Хронический лимфолейкоз

У пациентов с ХЛЛ в возрасте ≥75 лет, получающих терапию препаратом Газива^® в комбинации с хлорамбуцилом, частота развития серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений с летальным исходом была выше по сравнению с пациентами моложе 75 лет. Различия в эффективности терапии между пациентами в возрасте ≥75 лет и пациентами моложе 75 лет отсутствуют.

Неходжкинская лимфома

При изучении применения препарата Газива^® в комбинации с химиотерапией при индолентной неходжкинской лимфоме у пациентов в возрасте 65 лет и старше развивалось большее число серьезных нежелательных явлений (НЯ), НЯ, ведущих к отмене терапии, и НЯ с летальным исходом по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Клинически значимые различия в эффективности не наблюдались.

Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата Газива^® в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с требованиями лечебного учреждения.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Газива^® на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. При развитии инфузионных реакций и других нежелательных реакций рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами до полного разрешения симптомов.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 1000 мг/40 мл

По 1000 мг/40 мл препарата во флакон бесцветного стекла (гидролитический класс 1 ЕФ), укупоренный пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатый алюминиевым колпачком и закрытый пластмассовой крышкой.

1 флакон с препаратом вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Отпускают по рецепту.

Владелец Регистрационного удостоверения

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария

F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland

Производитель

Рош Диагностике ГмбХ, Германия

Roche Diagnostics GmbH, Sandhofer Strasse 116, 68305 Mannheim, Germany

Претензии потребителей направлять в компанию ЗАО «Рош-Москва» по адресу:

107031, Россия, г. Москва, Трубная площадь, д. 2

Тел. (495) 229 29 99, факс (495) 229 79 99

или через форму обратной связи на сайте:

www.roche.ru

В случае упаковки на ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА» претензии потребителей направлять по адресу:

450077, Россия, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, д. 28

Тел./факс (347) 272 92 85

www.pharmstd.ru